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Transgenic mouse models

Als transgenic mouse model bezeichnet man eine Maus, deren Erbmaterial gentechnisch verändert wurde. Dies kann die Deletion (Ausschneiden) von Genen aus dem Mausgenom sein, aber auch die Insertion (Einfügen) eines neuen Gens z.B.: aus einer anderen Spezies oder die Substitution (Austausch) eines Gens durch ein anderes mit z.B.: einer anderen Funktion. Dies geschieht natürlich im Einzellerstadium der Maus, damit sich das modifizierte Erbgut später im adulten Organismus in jeder Körperzelle befindet.

Schon seit geraumer Zeit wird versucht, menschliche Gene in das Erbgut von Mäusen („humanisierte Mausmodelle“) einzubringen, um mögliche Veränderungen im Entwicklungsprozess der Maus studieren zu können. Da sich Maus und Mensch auf Genetischer Ebene stark ähnlich sind (über 90% Sequenzhomologie) kann man deshalb sehr effizient Vergleiche und Rückschlüsse ziehen, wie sich die humanisierte Mausline im Vergleich zum Menschlichen Individuum entwickelt. Zum Beispiel wenn ein gesundes Mausgen durch ein defektes menschliches Gen ausgetauscht wird, und so dessen Einfluss auf die Entwicklung der Maus, im Vergleich zur Erkrankung des Menschen studiert werden kann.

Im Falle der Friedreichschen Ataxie ist es gelungen die DNA-Sequenz des verantwortlichen Gens, welches eine unnatürlich hohe Expansion des Nukleotidtriplets GAA (GAA-Repeat) enthält, an der zum Menschen homologen Stelle, in das Mausgenom zweier Mauslinien zu integrieren. Bei einer Linie enthielt die integrierte Sequenz 190 GAA Repeats, bei der zweiten wurde die Sequenz doppelt (in beide Allelformen des Gens) und zwar mit 90 und 190 GAA Repeats integriert.

Dabei konnten in der Entwicklung der zwei Transgenen Mauslinien bisher einige grundlegende Beobachtungen gemacht werden:

1. Intergenerationelle Instabilität der Repeats Das bedeutet, dass sich die Repeat-Sequenz in ihrer Triplettanzahl durch Vererbung von transgenen Mauseltern auf ihre Nachkommenschaft verändert, wobei die Anzahl der GAAs expandieren, aber auch geringer werden kann. Dies wurde bei beiden transgenen Mauslinien genauso wie bei FRDA Patienten beobachtet.

2. Somatische Instabilität Diese Beruht auf der Variation der Tripplettanzahl während der Zellteilung und der Ausdifferenzierung in verschiedene Organe, also während der Entwicklung des Organismus. Am deutlichsten wurden GAA-Triplettexpansionen bei den Mauslinien, wie bei FRDA Patienten, im Cerebellum beobachtet, der Bereich der neben dem Herzen am stärksten vom Versagen betroffen ist.

Zukunftsperspektiven Da sich die Repeatanzahl bei FRDA Patienten üblicherweise zwischen 600 und 900 Tripletts bewegt, sind die nächsten Ziele die Erschaffung von transgenen Mausmodellen mit längeren GAA-Triplet-Repeats, um den pathologischen Symptomen von FRDA Patienten noch näher zu kommen. Weiters sollen FRDA transgene Mäuse, welche das humane pathologische Frataxin-Gen enthalten mit knockout Mäusen, welche kein Frataxin produzierendes Gen enthalten, gekreuzt werden. Dies soll mehr Aufschluss darüber geben, in wie weit bei der Vererbung auch die pathologischen Merkmale von den Eltern auf die nächsten Generationen weitergegeben werden.

fataxie/mouse_models.txt · Zuletzt geändert: 2014/03/22 19:36 von Bernhard