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Triplet-Repeat Expansionen

Die Ursache für die Friedreich´sche Ataxie ist eine Trinucleotid-Repeat Expansion, welche im Erbmaterial, im 9. Chromosom des Menschen vorkommt. Unter Trinucleotid oder kurz Triplet-Repeat versteht man eine Reihe von drei Nucleotiden, welche in der selben Reihenfolge öfter hintereinander vorkommen können (z.B.:GAGGAGGAGGAGGAG…). Mit Repeat Expansion ist nun gemeint, dass ein bestimmter Repeat (im Falle der Friedreichschen Ataxie das Triplet GAA) im Genom eines Organismus zu oft hintereinander vorkommt, was sich meist negativ auf die Entwicklung des Organismus auswirkt.

Wie es zur Expansion solcher Repeats kommt ist noch nicht geklärt. Möglicherweise liegt der Defekt bei der Verdoppelung des Erbmaterials kurz vor der Zellteilung (DNA-Replikation), bei der homologen Rekombination der Chromosomen oder aber möglicherweise auch am DNA-Reperatursystem, welches dazu da ist, falsch aneinander gereihte Nucleotide aus der DNA auszugliedern, und die richtigen wieder einzusetzen.

GAA-Repeat

Dieser Repeat kommt in erster Linie im ersten Intron des FRDA Gens vor, welches für das Protein Frataxin kodiert. Beim gesunden Menschen liegt dieser Repeat bei etwa fünf bis 30 Wiederholungen. Erste Krankheitssymptome sind ab einer Wiederholung von 70 Repeats erkennbar, das bis jetzt bekannte Maximum liegt bei etwa 1700. Beim typischen FA-Patienten liegt der Repeat bei etwa 600 bis 900 Triplets. Weiters wurde gezeigt, dass dieser Repeat in einem Organismus, je nach Art des Gewebes, in seiner Länge variieren kann („somatischer Mosaizismus“). Beim FA-Patienten ist er meist im Bereich des Kleinhirns, aber auch im Herzmuskel stark ausgeprägt, wo auch die Frataxindefizienz ihre folgenschwersten Auswirkungen zeigt.

Aber warum führt diese Expansion zu einer so folgenschweren Krankheit, wo doch der Repeat in einem Bereich der DNA liegt, welcher für gar kein Gen kodiert? Der Grund dafür ist, dass sich die Expansion aufgrund ihrer Länge zu abnormalen Sekundärstrukturen zusammenfaltet, welche weil sie im Bereich des FRDA-Gens liegen, dessen Transkription erheblich vermindern können. Der typische FA-Patient produziert nur etwa 13-40% Frataxin im Vergleich zum gesunden Individuum. Abnormale Strukturen können sein DNA (RNA) Triple Helices, kurz Triplex (siehe Bild1), selbst komplementäre Haarnadelstrukturen (=Einzelstrang-DNA die eine Schlaufe ausbildet), „slipped stranded Structures“, oder noch komplexere Strukturen, welche als sticky DNA bezeichnet werden. Sticky DNAs zum Beispiel sind in der Lage, Transkriptionsfaktoren zu binden, welche für die Expression von Proteinen essentiell sind, und somit die Transkription von Frataxin vermindern können. Deraartige Mechanismen sind bei allen Triplet-Repeat Expansionen bekannt. Je länger in der Regel der Repeat ist, umso größer werden solche abnormalen DNA Strukturen, umso weniger Frataxin wird synthetisiert, und umso früher kommt es zum Auftreten der FA-Krankheitssymptome (siehe Bild2). weitere Aspekte: Für den krankheitsbedingten Phänotyp, also die somatischen Auswirkungen, kann jedoch nicht nur die noch nicht genau bekannte, genetische Entstehung der GAA-Repeat Expansion verantwortlich gemacht werden. Wie schon erwähnt kann die Länge des Repeats ja von Gewebe zu Gewebe variieren, was als somatischer Mosaizismus bezeichnet wird. Auch die Stärke der Krankheit, bedingt durch die Frataxindefizienz, korreliert nicht immer mit der Länge der Repeat Expansionen. Deshalb muss in Zukunft auch vermehrt die Erforschung von Phänomenen wie epigenetischen Effekten, sowie die Erforschung der nachträglichen Genmodifikationen im Organismus, und der Entstehung des somatischen Mosaizismus in Betracht gezogen werden, welche eventuell für die Entstehung und mit Sicherheit für die Ausprägung der Friedreich´schen Ataxie mitverantwortlich sind.

fataxie/gaa-repeat.txt · Zuletzt geändert: 2014/03/21 19:40 von Bernhard